CLOPIDOGREL ET IPP (Inhibiteurs de la Pompe à Protons) : que faut-il en penser ? Dr P. Sabouret, Institut du Cœur, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47 Boulevard de l'hôpital, 75013Paris

Des débats passionnés agitent la communauté cardiologique et les pharmaciens suite aux recommandations émises par l'EMEA (Agence Européenne du médicament) et la FDA (Food and Drug Administration) aux U.S.A. concernant la prescription concomitante du Clopidogrel et des IPP (Inhibiteurs de la Pompe à Protons), situation fréquente notamment dans les mois qui suivent la survenue d'un syndrome coronarien aiguë (SCA), représentant environ 500 00 patients au Royaume-Uni.

Voyons quels sont les arguments qui incitent les autorités de santé à la prudence et les arguments contre ces avis, émanant des tutelles, exposés par des experts d'envergure internationale, afin d'avoir une opinion sur la polémique en cours.

- Les arguments en faveur de l'interaction thiénopyridines-IPP : les premières études, menées notamment par l'équipe de Brest, ont montré une moindre efficacité du Clopidogrel, principalement sous Oméprazole, initialement sur certains tests d'agrégabilité plaquettaire de type VASP) puis en terme d'événements cliniques. D'autres études épidémiologiques sont allées dans le même sens. Le rationnel est l'interaction entre les IPP et le Clopidogrel, qui est une pro-drogue, au niveau du cytochrome 2C19. Cependant, les IPP n'agissent pas tous de façon similaire avec le 2C19, avec notamment l'absence de sur-risque observé avec la co-prescription clopidogrel-pantoprazole. Et, même si les données de pharmacocinétiques montrent une interaction entre l'oméprazole et le clopidogrel, l'impact clinique est mal évalué actuellement, alors que la protection gastrique à la phase aiguë d'un SCA est à prendre en compte chez des patients qui reçoivent des anticoagulants associés à une bithérapie aspirine-thiénopyridines.

- Ces arguments séduisants sont battus en brèche par certains experts qui critiquent la méthodologie des publications : études rétrospectives, avec petits effectifs, analyses post-hoc, utilisant des tests d'agrégabilité qui n'ont pas été validés comme prédictifs d'événements cardio-vasculaires (VASP), résultats variables selon les études concernant les IPP évalués, et surtout larges possibilités de facteurs confondants. Ce dernier point mérite une attention particulière : les patients qui recevaient des IPP dans les études étaient souvent plus âgés avec plus de pathologies associées.

Les résultats récents de 3 études randomisées (CREDO, TRITON-TIMI 38, COGENT) ne retrouvent pas de différences en termes d'événements cliniques que les patients reçoivent ou non un IPP, ce qui renforce l'avis des experts pondérant les recommandations actuelles.

Une méta analyse sera prochainement publiée et devrait permettre d'éclairer sur l'interaction clopidogrel et IPP : cette interaction existe et les données pharmacocinétiques sont donc confirmées. La traduction clinique de cette interaction ne semble s'exprimer que pour les patients dont le risque cardiovasculaire est très élevé, du fait d'une hyperactivité plaquettaire majorée.

Les données complémentaires sur ce sujet sont attendues avec les études OASIS7/CURRENT, PLATO et CAPRIE, afin d'avoir un avis encore plus précis.

Enfin, les nouvelles thiénopyridines n'ont pas montré d'interactions avec les IPP, notamment le ticagrelor qui est un inhibiteur direct des récepteurs P2Y12, sans nécessité de transformation métabolique.

Une incertitude persiste donc sur l'importance de l'impact clinique de l'interaction entre le Clopidogrel et les IPP. Les analyses prévues de différentes études randomisées devraient permettre d'avoir une opinion plus précise. Dans l'attente, il faut évaluer le rapport risques-bénéfices de la prescription des IPP avec les théinopyridines disponibles, en tenant du risque hémorragique des patients. Les données des études observationnelles et des études randomisées ne retrouvent pas d'interaction entre le clopidogrel et le pantoprazole, qui devrait être l'IPP à privilégier dans l'attente d'autres données en cours d'analyse et/ou de l'arrivée de nouvelles thiénopyridines, sinon d'envisager un anti-H2 (étude FAMOUS). La traduction clinique de l'interaction IPP-clopidogrel semble dépendante du niveau de risque (et donc d'hyperactivité plaquettaire) des patients.

Aucun conflit d'intérêt pour la rédaction de cet article

Références

• European Medicines Agency. Public Statement on possible interaction between clopidogrel and proton pomp inhibitors. May 29, 2009.
• FoodandDrugAdministration. http//www.fda.gov/cder/drug/early_comm/clopidogrel_bisulfate.htm.
• Gilard M et al. J Am Coll Cardiol 2007 ;51 : 256-60
• Rassen JA et al. Circulation 2009 ; 120 :2322-29.
• Juurlink DN. Circulation 2009;120:2310-12
• Schuldiner AR et al. JAMA 2009;302-849-58.
• Stanek EJ et al. ADA 2009 ;June :Abst 1034-P
• Taha AS et al. Lancet 2009;374:119-25.
• Cuisset T et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:1149-53.
• O Donoghue et al. Lancet 2009: DOI 10-1016/S0140 6736 (09) 61125-7. http//www.lancet.com
• D. Bhatt et al. COGENT study. TCT 2009; September: oral presentation.